探寻国内CGT药物商业化发展之路
日期：2023-07-18 阅读：
来源：医麦客
细胞与基因治疗（CGT）作为一项能够给肿瘤以及众多罕见、难治疾病带来颠覆性治疗效果的生物创新疗法，自开创以来就备受各界关注。就细胞治疗而言，从早期的传统细胞移植，到如今经工程化改造或修饰的细胞疗法走入商业化，这一先进的治疗手段在我国历经了近20年的坎坷发展，一路跌跌撞撞，也曾遇到岌岌可危的行业低谷，但终究还是展现出了顽强的生命力。基因疗法亦是如此。
新事物需要经历不断的摸索和调整，才能在螺旋式的发展模式下正向前进。我们的CGT行业当下正在经历特殊的历史时刻，我们正准备越过技术创新和商业可及性两座大山。
回顾CGT在我国的发展历程，我们的临床起步并没有落后于国际，但是行业整体起步较晚。2016年可以说是一条重要的分界线。自2016年之后，得益于监管政策的逐步完善，CGT行业在我国踏上了4到5年的蓬勃发展之路。从融资情况来看出，2021年中国CGT领域的融资总额约100亿元人民币，过去5年的复合年化增长率高达79%，远超海外。从临床试验的开展来看，2015-2020年间，我国累计开展了约250项CGT临床试验，数量仅次于美国，年复合增长率超过60%，位列全球。所以无论是从融资还临床开展、或市场空间角度，至少在两年前，我们都看到了中国有望赶超美国的趋势。
不过，在进入2022年后，国内CGT行业开始显现出“倒春寒”迹象。2021年，中国迎来了细胞疗法的商业化元年，CAR-T疗法“走上”了商业化，却没能很好地“走通”商业化。这可能是给近年来一路高歌猛进的CGT行业的一记重拳，加之海外新获批上市的几款基因疗法轮番上演着“只有更高，没有高”的天价戏码，不禁让人们为国内即将步入商业化的数家CGT企业心生忧虑。甚至多家企业也被打上“同质化产品难以占据更大市场想象空间”的标签，因此部分企业加速商业化之路貌似走得并不顺利
如今，在二级市场估值倒挂、商业化盈利困难等不利因素下，资本对投资CGT产业似乎变得更加谨慎。而依赖融资发展的创新药企业在面临现金流短缺窘困下，不得已压缩管线数量和运营成本，创新显然放慢了脚步。
环顾当前的大环境，虽然国家已经出台了一系列的扶持政策，鼓励CGT领域的技术创新与产业发展，但同时，也有不少“枷锁”正在围困其前进的步伐。比如外商准入负面清单、境外上市限制、支付体系不够成熟等，CGT企业面临进退两难的境地。另外，我们认为国家在临床试验的开展上，出于对CGT这类涉及人体遗传物质的、具有较大不确性的治疗方法的谨慎管理是值得称赞的，包括《人类遗传资源管理条例》与5月新发布的体细胞IIT研究指引，更加规范了CGT药物临床研究的标准。不过，更高的要求是否也会影响创新疗法的探索性临床研究的积极性？目前行业内颇有微词。
如何走出一条国际领先的CGT商业化之路，已经摆在这一代人面前。
先说说资金的问题。生物医药研发具有高风险与高收益并存的特点，尤其CGT药物的治愈潜力，更是使得这一赛道极有可能诞生百亿美元的重磅产品，这也是吸引大量投资人入场的原因。
在历史早期，我国的创新药研发还主要靠政府投入，2015年药品医疗器械审评制度改革后才，更多的社会资本加入变革了创新药发展体系。但对于创新的风险投资来看，国内部分投资者对于类似CGT药物高研发投入和风险的接受度还是明显低于海外，这也使得一旦市场出现悲观情绪，CGT企业的融资将变得越发困难。
而在海外资本的引入方面，早在2007年，“人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用”就被列入了外商禁止投资的产业范围，这和美国与欧盟的投资监管政策存在明显差别。后两者在对待这类可能影响国家安全的关键生物技术上，虽然均有严格监管，但并未直接规定或绝对禁止外商在该领域的准入。因此，《负面清单》一直以来也被从业者认为是制约国内CGT行业发展的主要因素之一。因为除了表面的资金准入外，这一规定还直接阻碍了华人等外籍高端人才在我国的创业与就业发展，大大降低了我国在CGT行业的人才吸引力。
好在这一现状并非没有转机。
根据2023年1月1日开始施行的《鼓励外商投资产业目录（2022年版）》，我国也鼓励外商在部分CGT相关领域进行投资，包括：
细胞治疗药物研发与生产（禁止外商投资领域除外）
疫苗、细胞治疗药物等生产用新型关键原材料、大规模细胞培养产品的开发、生产
五分类血液细胞分析仪、高通量基因测序系统
可以看到，在鼓励与禁止之间，存在一块“界限不明”的交叉地带。以CAR-T治疗企业为例，不同企业对于其开展的业务可能存在截然不同的理解与界定。比如通过搭建VIE结构在港股上市的药明巨诺与科济药业，在其相关披露中表示，公司从事的CAR-T细胞疗法属于负面清单的禁止类业务。而在纳斯达克上市的传奇生物，则认为官方尚未对负面清单中的规定范围作出解释，适用范围尚不明确，因此其从事的CAR-T疗法研究不属于“人体干细胞”的范畴或“基因诊断和治疗技术”。
如果能够对上述人体干细胞、细胞治疗药物、基因诊疗中的二级细分产业内涵进行明晰，比如明确CAR-T、TCR-T等类似的离体基因修饰细胞治疗类产品不属于《负面清单》中所禁止的“基因诊断与治疗技术开发和应用”行业，将大大畅通细胞疗法开发企业的境内外融资渠道。实际上，我们国家对于《负面清单》的规定范围实际上在逐年优化，从近期国家发改委副秘书长袁达在国新办例会上的发言来看，这并非不无可能，我们只希望这一天可以早点到来。
除了向市场融资，CGT研发企业获得资金来源还有一条重要渠道，那便是出海。无论是在早期通过知识产权license-out，还是在海报申报上市进行销售，都是国内生物创新药企的一条生存之道。但在遵循《中国禁止出口限制出口技术目录》与《人类遗传资源管理条例》之下，CGT出海可能并不那么容易。
去年年底，商务部会同科技部等部门对《中国禁止出口限制出口技术目录》修订新增了7项技术（正在征集意见中），其中就包括用于人的细胞克隆和基因编辑技术、CRISPR基因编辑技术等。前者的限制范围主要是基因编辑在具有伦理争议领域的应用，包括基因编辑胚胎细胞、卵子细胞、精子细胞和可造成重大危害后果的研究中的应用，对编辑患者体细胞以治疗疾病的应用并无明确规定，但是其中依然存在界定模糊的地方。而在CRISPR基因编辑技术领域，我国已出现部分高精尖水平技术，部分企业自主开发的编辑工具获得了海外专利授权。如果以上《目录》经确定，对于国内CGT企业的license-out无疑增加了一道壁垒。
另一边，出于对遗传资源信息的管理与保护，CGT企业在申报临床或开展国际临床合作时，仍然面临繁琐的申报手续、漫长的批准时间、对申办主体的中外性质限制严格等也让CGT企业在前进中遇到不少阻碍。但是随着今年的一系列利好调整，这一阻碍似乎正在减弱。
2023年6月1日，科技部正式印发了《人类遗传资源管理条例实施细则》，并将于7月1日起施行。《实施细则》对“人类遗传资源信息”的管理范畴进行了明确，移出了临床、影像、蛋白质和代谢数据；放宽了对“外方单位”的定义范围和资格；增加了不纳入重要遗传家系管理的多种疾病的采集；简化了诸多行政许可流程；还对国际合作临床试验的资源采集进行了调整，更有利于药物实现“全球同步开发”。整体来说，《实施细则》的发布应该是给国内CGT企业带来了一道光。如果能在国内更加快速和便捷地开展国际多中心临床研究，一方面能够大幅节省资金，另一方面也将有助于药物出海，打开国际市场，实现更好的商业化回报。
说到商业化，国内的支付体系一直是萦绕在CGT企业心头上的后一道阴霾。虽然国际市场的消费能力更高，但国内的市场空间亦不能小觑，解决患者的支付难题是关键。国内CGT领域的商业化先驱企业，复星凯特与药明巨诺，在创新支付上已经做出了不少尝试。
以药明巨诺的倍诺达®为例，目前建立的多层级支付方式包括：为患者提供1-2年的分期付款方案、一定比例患者的治疗相关赔偿、纳入商业保险、地方惠民保等项目。但是这些依然不足以解决目前国内广大患者的支付难题。
比如国家推出的惠民保项目，对CAR-T治疗的报销总额能够达到50万-100万元（依地区城市不同），但如果是带病人员购买，则报销比例仅30%，余下的70%对患者而言依然是难以承担。另外，支持CAR-T疗法报销的商业保险基本为高端险种，百万医疗险也仅是少数，这对于国内商业保险覆盖规模来说只是杯水车薪。同时，对于治疗效果的保险理赔还十分有限，值得进一步深入探索。
而国家医保能否承受CGT药物如此高昂的价格，一直以来也是大家讨论的热点。目前从医保谈判的门槛要求看，百万价格的CGT产品还不到纳入医保的佳时机。我们也看到很多企业已经在加大工艺创新和成本优化的努力，但是短期要降到多方能够满意的心理预期还是为时过早。因此，我们是否还有其他的方式来优化支付体系？虽然无法实现集采进入基本医保，那是否可以有分期付款的其他支付方式呢？CGT药物既然拥有“一次给药终身有效”的优势，那么传统治疗带来的一年累积报销30万，且一辈子可能报销多次的情况，是否在CGT药物面前能够实现一次性报销30万，甚至分期支付分期报销？
目前，海外CGT企业在提高患者的支付能力方面，还推出了基于疗效的分期支付、支付返还、慈善赠药等创新方式。可见，要助力国内CGT企业走通后的商业化之路，还需要更多的创新支付涌现，其背后需要政策改革，也需要鼓励商业保险的参与，当然也需要每一位普通老百姓对待新兴医疗技术和健康投资理念的观念升级。
中国的CGT行业已然迈入了批果实成熟的季节，至少有6款产品即将进入商业化，数百项临床研究的开展也将筛选出下一批充满市场竞争力的产品，中国的CGT力量可期可待。即便在2022年的资本寒冬之下，CGT领域的热度其实依然不减，2022年获得170多亿人民币的私募一级市场融资，在整个创新药行业中占比超过三分之一。同时，在细胞治疗、基因治疗、干细胞领域，无论融资数量与金额都保持领先。所以，困难面前不要丧失信心，只要还有未被满足的临床需求，相信在政策与产业的共同努力下，围困CGT的道道“枷锁”终能解开，我国的CGT行业也将走出“低洼”，进入下一个全球领先的高速发展期。
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